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Câncer de pelve renal e ureter

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Carcinoma urotelial do trato urinário superior é neoplasia rara. Os tumores uroteliais do trato urinário superior (upper urinary tract) primários são definidos como neoplasias localizadas do pequeno cálice na pelve renal até o ureter. Entretanto, após seu tratamento, o carcinoma urotelial pode recorrer em todo urotélio, com tendência a multifocalidade, principalmente os da pelve renal. Este carcinoma é causado pela exposição aos carcinógenos excretados ou ativados por enzimas hidrolizadoras na urina. Correspondem a 5-10% dos tumores uroteliais, sendo os pielocaliciais mais comuns que os ureterais e podem estar associados a várias síndromes familiares.

Em 90% dos casos são carcinomas urotelias, 8% espinocelulares (associados a infecção crônica e cálculo e geralmente invasivos) e a raros adenocarcinomas. Por isso, o prognóstico está relacionado ao estádio e grau do tumor, mas outros fatores patológicos corroboram no planejamento do tratamento, prognóstico e seguimento. Ao diagnóstico, 60% são invasivos e a incidência de metástase linfonodal varia de 30-40% dos casos. Portanto, o uso mais frequente dos métodos de imagem e da endoscopia têm provocado o seu diagnóstico em estádios menos avançados.

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carcinoma urotelial
  1. Epidemiologia

O pico de incidência dos carcinomas uroteliais do trato urinário superior está entre 70-80 anos, sendo raro antes dos 40, três vezes mais frequentes nos homens e sem predileção ao lado.

De 80-90% dos carcinomas uroteliais do TUS são esporádicos e de 10-20% podem estar ligados ao carcinoma colorretal hereditário não-polipose (HNPCC).

Em 13-17% dos casos, o câncer de bexiga é concomitante a neoplasia no tumores do trato superior e em menos de 3% são sincrônicos e bilaterais.

Os portadores de neoplasia primária do tumores do trato urinário superior evoluem com câncer de bexiga de 22-47% e no trato urinário contralateral 2-6%.

Nos EUA, ocorre 1 caso novo em 100.000 habitantes/ano. No entanto, estas taxas variam pela exposição a carcinógenos na população mundial.

Epidemiologia

A epidemiologia dos tumores do trato urinário superior é similar a do câncer de bexiga e os fatores de risco incluem: tabagismo (smoking) (2,5-7 vezes maior que nos não-fumantes), exposição a produtos químicos (tintas, petróleo, plásticos, borracha e couro), irritação crônica (cálculo e infecção), abuso de analgésicos contendo fenacetina, nefropatia endêmica nos países Bálcãs, nefropatia da erva chinesa, exposição a ciclofosfamida e ao arsênico. Por isso, o risco diminui em ex-fumantes, mas com risco de 2 vezes em relação a não-fumantes.

A nefropatia secundária ao abuso fenacetina causa insuficiência renal por necrose papilar, capiloesclerose (aumento da membrana basal é patognomônico) e tumores do trato urinário superior. A necrose papilar e o consumo de fenacetinas parecem ser fatores independentes e aumentam o risco se associadas. Cada uma apresenta risco relativo de 6,9 e 3,6; respectivamente, mas juntas aumentam o risco 20 vezes. Nas regiões onde ainda se usa fenacetina, a incidência de tumores do tumores do trato urinário superior pode representar até 24%, com risco relativo que varia de 2,4-12 vezes e a relação masculino-feminino e a média de idade na apresentação é cinco anos menor. Tumores associados a fenacetina quase desapareceram após ser banida em alguns países em 1970.

Doenças raras relacionada ao carcinoma do TUS

A maior incidência mundial do carcinoma urotelial do tumores do trato urinário superior ocorre nos países Bálcãs, principalmente nas áreas rurais, com 40% de todas as neoplasias renais e vem diminuindo nos últimos anos. O risco de tumores do tumores do trato urinário superior é 100-200 vezes maior, mas curiosamente, o risco do câncer de bexiga não se altera. Como na nefropatia por uso de analgésicos, também na nefropatia dos Bálcãs pode ocorrer bilateralidade e múltiplos tumores. São mais comumente diagnosticados entre as 3a. e 5a. décadas de vida e a incidência de tumores bilaterais é cerca de 10%. A etiologia é desconhecida, mas pode estar associada à silicatos na água e/ou toxinas fúngicas de alimentos consumidos, como ocratoxina A.

Recentes estudos revelaram que o ácido aristolóquico contido na Aristolochia fangchi e A. clematis é o principal carcinógeno. O derivado do ácido aristolóquico, a dA-aristolactam causa uma mutação no gene p53 no códon 139 e ocorre principalmente em pacientes com nefropatia das ervas chinesas ou endémica dos Bálcãs. A nefropatia da erva chinesa está associada a neoplasias do tumores do trato urinário superior em 90% dos casos.

Doença de Blackfoot

Blackfoot disease é uma doença vascular periférica, devido à exposição crônica ao arsênico. É endêmica em Taiwan e com alta incidência de insuficiência renal e tumor do tumores do trato urinário superior. A causa pode estar relacionada à ingestão de água de poço. Pacientes expostos apresentam sobrevida em 5 anos de 58,7% e os não-expostos de 72,4%.

Várias síndromes familiares estão associadas aos tumores do tumores do trato urinário superior, como o carcinoma não-polipóide colorretal hereditário (síndrome de Lynch II e síndrome de Muir-Torre). A síndrome de Lynch II é caracterizada pelo desenvolvimento precoce de tumores colônicos (sem polipose) e extracolônicas, incluindo os carcinomas uroteliais do trato superior. Estes tumores ocorrem em pacientes mais jovens, com média de 55 anos, mais de 22 vezes que na população geral e as mulheres são mais afetadas. O aconselhamento genético é importante para conhecer o risco de doença símile entre seus familiares.

Classificação histológica

A classificação dos tumores do trato urinário superior são similares aos câncer de bexiga. O aspecto endoscópico é semelhante aos carcinomas uroteliais papilíferos não-músculo invasivos, carcinoma in situ e os invasivos. As variantes descritas nos câncer de bexiga são identificadas aos tumores do trato urinário superior e sempre o carcinoma alto grau apresenta pior prognóstico do que o urotelial puro. As variantes estão presentes em aproximadamente 25% dos casos e são elas: micropapilar, plasmocitóide, carcinoma de células pequenas (neuroendócrino) ou variantes linfoepiteliais. O carcinoma urotelial do trato urinário superior com histologia pura não-urotelial é uma exceção. O de células escamosas do trato urinário superior representa menos de 10%, entretanto, é raro no ureter e pode estar associado a doenças inflamatórias e infecciosas crônicas decorrentes de urolitíase.

Grau tumoral

A classificação da OMS considera dados histológicos para distinguir tumores não-invasivos: carcinoma urotelial papilar de baixo potencial maligno, carcinomas de baixo grau e alto grau. Raros tumores de baixo potencial maligno são vistos no tumores do trato urinário superior.

Estadiamento dos tumores do TUS pelo sistema TNM (2009), da União Internacional Contra o Câncer (UICC).

O tumor primário é classificado em TX: Tumor primário não pode ser avaliado; T0: Sem evidência do tumor primário; Ta: Carcinoma urotelial papilífero não invasivo; Tis: Carcinoma in situ: “tumor plano”; T1: Carcinoma papilífero invade o tecido conjuntivo subepitelial; T2: Tumor invade a camada muscular; T3: (Tumor da pelve renal) Tumor invade além da muscular até a gordura peripelvis ou parênquima renal (Ureter) Tumor invade a gordura peri ureteral; T4: Tumor invade órgãos adjacentes, ou invade rim com comprometimento da gordura perinefrética

Os linfonodos regionais em NX: Linfonodos não podem ser avaliados; N0: Ausência de metástase em linfonodo regional; N1: Metástase, em um único linfonodo, com 2 cm ou menos em sua maior dimensão; N2: Metástase, em um único linfonodo, com mais de 2 cm até 5 cm em sua maior dimensão, ou em múltiplos linfonodos, nenhum com mais de 5 cm em sua maior dimensão; N3: Metástase, em linfonodo com mais de 5 cm em sua maior dimensão. A metástase distante em MX: Metástase distante não pode ser avaliada; M0: Ausência de metástase distante; M1: Metástase distante

2.3       Diagnóstico

O sinal mais frequente da presença de carcinoma uroteliais do trato urinário superior é a hematúria, seja macro ou microscópica e ocorre em 60-80% dos pacientes. A dor no flanco ocorre em 20-40% e massa lombar palpável em 10-20%. A dor pode ser leve e crônica, sendo secundária a obstrução gradual das vias excretoras, causando hidronefrose (Hydronephrosis); ou pode ser intensa e aguda, mimetizando cólica renal, geralmente causada por obstrução por coágulos. Até 15% dos pacientes são assintomáticos e diagnosticados por exames de imagens indicados por razões diversas. Contudo, mais raramente, podem ocorrer sinais e sintomas de doença neoplásica avançada.

2.3.1    Exames de imagem

A urografia excretora pode detectar alterações no sistema pielocalicial, mostrando distorções, obstrução e falhas de enchimento causada pelo carcinoma urotelial. Entretanto, a tomografia computadorizada (computed tomography) (TC) é o exame padrão ouro para o diagnóstico. A sensibilidade da TC pode chegar a 96%, com especificidade de 99% para lesões papilíferas entre 5-10mm. Entretanto, lesões menores que 5mm ou CIS geralmente não são visualizadas. A TC e/ou ressonância avaliam os linfonodos, mas os resultados são modestos se menores que 1 cm. Além disso, avaliam metástases viscerais, esqueléticas e a funcionalidade do rim contralateral.

Em pacientes com diagnóstico incerto, a ureteroscopia e pielografia melhoram sua avaliação. A obstrução é sinal de doença avançada e confere prognóstico mais reservado para evolução da doença. A doença pode em raros casos, principalmente em herança familial, ter apresentação bilateral e merecer conduta conservadora.

2.3.2    Ureteroscopia com biópsia

Os avanços técnicos introduziram os ureteroscópios de pequeno calibre e flexíveis, facilitando o acesso aos cálices em pacientes com suspeita e sem diagnóstico pelos exames de imagem. A acurácia do diagnóstico aumentou de 75% com uso da urografia excretora para 85-90% com a ureteroscopia. Há boa correlação histológica (78% a 92%) entre a biópsia e espécime pós-nefroureterectomia. A aparência da lesão na ureteroscopia se correlaciona com grau e estádio do tumor em apenas 70% dos casos. Entre os tumores de baixo grau na biópsia, 85% a 100% são não-invasivos; entre os tumores de alto, 60% a 90% são invasivos. A ureteroscopia flexível é fundamental para preservação renal.

2.3.3    Citologia oncótica urinária

Citologia oncótica urinária deve ser realizada antes da pielografia, pois o contraste pode deteriorar o espécime. Portanto, é útil no diagnóstico, principalmente se associada a exames de imagem. Em geral, a sensibilidade da citologia depende do grau do tumor e varia de 20% para tumores de baixo grau até 75% nos de alto. Quando a citologia é incorporada a exames de imagem e ureteroscopia com biopsia, o valor preditivo positivo de doença não-órgão confinado chega a 73% quando três variáveis são alteradas (hidronefrose, tumor de alto grau e citologia positiva). A citologia oncótica é essencial no acompanhamento de pacientes submetidos a ressecção com preservação renal pelas altas taxas de recorrência. Após nefroureterectomia, a citologia ajuda no diagnóstico de recidivas vesicais, podendo chegar a 50% e de tumores contralaterais, que ocorre de 2-4%.

2.3.4    Fatores prognósticos

Pacientes mais idosos apresentam doença mais avançada, com pior SCE e relacionada ao grau mais indiferenciado do carcinoma urotelial. O sexo não tem influencia na SCE, mas o IMC >30 é preditor independente de pior SCE. Portanto, o estadiamento é o fator prognóstico de sobrevida mais importante e piora à medida que aumenta. A diminuição mais significativa ocorre em pacientes pT3, onde há invasão da gordura perirenal ou periureteral.

A análise multivariada, ajustando para local do tumor e idade, a hidronefrose e tumor de alto grau foram associados com carcinoma urotelial músculo invasivo (HR 12,0 e 4,5, respectivamente), mas não com a citologia oncótica (HR 2,3; p=0,17). Contudo, as três variáveis foram associadas independentemente com doença não-órgão confinada (HR 5,1; HR 3,9; e HR 3,1; respectivamente). Devido à associação frequente entre os tumores do trato urinário superior e de bexiga, a cistoscopia é mandatória para excluir a presença de tumores sincrônicos (que aparecem ao mesmo tempo).

Outros fatores de pior prognóstico descritos são: necrose tumoral, invasão linfovascular e carcinoma in situ. Yto et al. avaliaram pacientes com hidronefrose, que foi associada com tumor ureteral, maior estádio pT e invasão linfovascular (todos, p<0,05). Na análise multivariada pré-operatória, a hidronefrose foi fator preditivo para estádio patológico mais avançado (HR 4,98), invasão linfovascular positiva (HR 6,37) e grau 3 (HR 2,98). Necrose tumoral maior que 10% pode ser fator preditor independente para SCE.

A invasão linfovascular está relacionada à micrometástase, sendo preditor de pior SCE por estar relacionada com aspecto séssil do tumor, invasão linfonodal, alto grau tumoral e CIS, caracterizando pacientes suspeitos para doença disseminada oculta ao diagnóstico. Estudo multi-institucional em pacientes submetidos à nefroureterectomia mostrou que a localização do tumor na pelve ou ureter não foi preditor de recorrência vesical, metastática ou de SCE.

Carcinoma in situ

O carcinoma in situ na bexiga é fator de risco independente para desenvolvimento de tumor no TUS. A SLD e SCE em 5 anos é de 53% e 59% nos pacientes com CIS prévio vesical e de 71% e 75% naqueles sem história de CIS vesical, fato confirmado como preditor independente para recidiva da doença e SCE depois da nefroureterectomia (todos, p<0,05).

A taxa de SCE em 5 anos dos pacientes com tumores pT1N0, pT2N0, pT3N0, pT4N0 e pN(1-3) foi respectivamente, 93,5; 86,2; 64,5; 54,7 e 35%. Pacientes pT1-2N1-3 e pT3-4N1-3 foi respectivamente 68,9 e 28,7% (p=0,006). Na análise multivariada, estádios pT e pN e grau tumoral (todos, p<0,001) foram preditores independentes da sobrevida. Rosigno et al. avaliaram 148 tumores classificados como pT3a e 136 pT3b. Pacientes pT3b tinham tumores de alto grau, séssil (p=0,02) e maior risco de recorrência em 5a.: 55% versus 42%, (p=0,012) e SCE de 48% versus 40%, (p=0,04). A invasão linfonodal, arquitetura tumoral e invasão linfovascular estão associadas com SCE.

Fatores preditores para carcinomas do TUS

Em estudo de meta-análise de 18 instituições com 8275 pacientes, todos com mais de 100 pacientes, a média de tempo para o aparecimento dos carcinomas uroteliais do trato urinário superior foi de 22,2 meses e ocorreu em 29%. Os preditores específicos significativos para recidiva vesical foram: sexo masculino (HR 1,37), CaB prévio (HR 1,96) e doença renal crônica pré-operatória (HR 1,87). Os fatores preditores específicos do tumor foram: citologia urinária pré-operatória positiva (HR 1,56), localização ureteral (HR 1,27), multifocalidade (HR 1,61), pT invasivo (HR 1,38) e necrose (HR 2,17).

Os preditores específicos do tratamento foram: abordagem laparoscópica (HR 1,62), remoção extravesical do manguito vesical (HR 1,22) e margens cirúrgicas positivas (HR 1,90).

Fatore de risco para recorrência

Há 4 fatores de risco para recorrência no trato urinário superior após cistectomia:

  • carcinoma in situ (RR 2,3),
  • CaB recorrente (RR 2,6),
  • cistectomia em tumores não-músculo invasivo (RR 3,8) e
  • envolvimento em ureter distal no espécime da cistectomia (RR 2,7).
  1. Tratamento do carcinoma urotelial

O tratamento do carcinoma urotelial do trato urinário superior com preservação renal é indicado para tumores de baixo grau mesmo com rim contralateral funcionante (tumor único e <1cm, sem evidencia de lesão infiltrativa na TC), com indicação imperativa, mesmo para tus. de alto grau (rim único, tus. bilaterais e IRC). Por isso, deve ser feito com ureteroscopia flexível, cirurgia percutânea renal ou ureterectomia distal, com resultados oncológicos similares. A última podendo ser indicada para tus. de alto risco.

Pacientes com tumor de alto grau independente da localização, multifocalidade, tumor não-invasivo >1cm e com aspecto invasivo na TC está indicada a nefrouretercetomia e linfadenectomia. Contudo, deve-se remover o manguito vesical por ressecção endoscópica. Os linfonodos (gânglios) são mais acometidos conforme o estádio. Pode ser feita com laparoscopia ou robótica, mas a aberta é preferível para os cT3 e linfonodos suspeitos na TC.

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Referências bibliográficas

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