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Falha do tratamento do HPB

Os pacientes progridem da hiperplasia benigna da próstata (HPB), mesmo tomando remédios e apresentam falha do tratamento.

A manutenção do tratamento clínico do HPB pode ser desejável, mas é difícil a longo prazo. Quando se indica para melhorar os sintomas que podem ter piorado em um determinado momento, os pacientes usam os remédios regularmente. Contudo, sabemos que o HPB é uma doença crônica, sendo que, por vezes os sintomas já ocorrem por mais de 5 anos, e apresentam na sua evolução clínica períodos de melhora e piora clínica.

falha do tratamento do HPB

Sintomas de armazenamento e esvaziamento do HPB

Os sintomas que mais impactam negativamente a qualidade de vida dos pacientes são os sintomas de armazenamento, como polaciúria, urgência, incontinência, acordar para urinar e incontinência aos esforços. Na fase aguda, se os sintomas de armazenamento são os predominantes, os pacientes procuram auxílio médico. As pessoas que apresentam os sintomas obstrutivos percebem que não estão bem, mas como não os incomodam seriamente protelam suas consultas para saber porque isso está ocorrendo. Portanto, sabem que demoram para esvaziar a bexiga e que seu jato urinário está fraco, mas ficam resignadas e pensam ser causado pela idade. Contudo, lentamente estão deteriorando sua bexiga.

Tratamentos de primeira linha

Geralmente os benefícios clínicos com a introdução dos α-bloqueadores podem ser observados rapidamente, em dias ou até em uma semana do seu início. Por outro lado, a terapia com inibidores da 5a-redutase pode começar a melhorar os sintomas miccionais depois de 1 a 2 meses do seu início. O seu efeito com 90% da resposta máxima, avaliado pela queda do (escore internacional de sintomas do trato urinário inferior) IPSS e melhora do fluxo urinário, pode ocorrer entre 6 a 8 meses do seu início. Em ambas estratégias de tratamento, elas não funcionam ao redor de 30% dos casos. Entender por que isso ocorre é o objetivo deste capítulo.

Todavia, passado a fase aguda, as resistências ao tratamento começam, seja quando a terapia for por mono ou terapia combinada. Estima-se que em um ano, 70% dos pacientes abandonam o tratamento. Quando o tratamento combinado é oferecido em dose única, pela associação das drogas em um único remédio, geralmente é melhor aceito. Contudo, alguns pacientes podem ficar tomando esses medicamentos monoterapia ou combinados por anos. (Gui, 2019)

α-bloqueadores não diminuem a próstata

Os α-bloqueadores não conseguem reduzir o volume da próstata como os inibidores da 5a-redutase, que melhor protegem o trato urinário inferior do possível crescimento do HPB, com queda do IPSS e do jato miccional. Assim, os pacientes que usam apenas os a-bloqueadores ficam mais propensos a progressão clínica da doença pelo crescimento da próstata, aumento residual progressivo, possibilidade de infecção do trato urinário inferior, piora do detrusor, redução da complacência vesical (elasticidade de bexiga e capacidade da bexiga). Portanto, podem apresentar na sua evolução retenção urinária, hematúria, calculose vesical, desenvolvimento de trabeculação e divertículo de bexiga e necessidade obrigatória de cirurgia.

Os α-bloqueadores não-seletivos e seletivos apresentam alívio dos sintomas e melhora do jato miccional e nenhum se mostrou mais eficaz que o outro, mas os efeitos colaterais são mais pronunciados nos não-seletivos e de primeira geração. Os bloqueadores-a seletivos apresentam menores efeitos colaterais cardiovasculares e relacionados, mas apresentam piora dos efeitos ejaculatórios.

Inibidores da fosfodiesterase tipo 5

Os inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5) mostraram melhora dos escores de IPSS, mas sem afetar a Qmax ou os volumes de urina residual pós-miccional. Todavia, são uma boa indicação para os pacientes de apresentam disfunção eréctil na sua fase inicial. Porém, como os a-bloqueadores não suprimem a evolução da progressão do HPB.

Os anticolinérgicos no tratamento de BPH e LUTS geralmente é indicado quando os pacientes ainda mantêm os sintomas de urgência apesar do uso doa -bloqueadores. A hiperatividade do detrusor e a bexiga ativa associada à bexiga são vistos em 45–50% dos homens com HPB quando avaliados com o estudo urodinâmico.

Tratamento combinado

O tratamento combinado é muito usado para os pacientes com LUTS e HPB, quando as próstatas são maiores que 40 gramas e com PSA ≥ 1,5 ng/mL, podendo reduzir a progressão da doença, evitando a retenção urinária e diminuindo a indicação da cirurgia. Contudo, este tratamento pode apresentar mais efeitos colaterais por somá-los individualmente pelas drogas combinadas. A progressão da doença pode ser reduzida em torno de 60% dos casos (Estudos MTOPS e CombAT). Entretanto, próstatas com mais de 100 gramas não apresentam normalmente a desejada resposta e estes casos são melhores tratados por cirurgia.

Além disso, a estrutura adenomatosa é variável entre os pacientes, tendo alguns que apresentam maior conteúdo glandular do que estromal e vice-versa. Isso pode ser avaliado pelo toque retal, sendo que as próstatas mais macias são mais fibroelásticas e apresentam maior conteúdo glandular. Pelo contrário, as mais firmes apresentam maior conteúdo estromal. Possivelmente, as mais macias são mais responsivas aos inibidores da 5 redutase.

Razoes da falha do tratamento do HPB

A falha na terapia médica acontece por uma das três razões:

  • Paciente não é aderente ao tratamento,
  • Ineficácia da ação desejado ao tratamento
  • Efeitos colaterais ou
  • Progressão da doença.

Vários estudos mostram que a manutenção do tratamento está em torno de 30% em 1 ano. O motivo do abandono pode ser causado pela melhora clínica miccional desejada, preço dos medicamentos, pela ineficácia do tratamento e seus efeitos colaterais. Além disso, muitos pacientes mais idosos podem usar vários remédios para tratamento de diferentes doenças concomitantes que os acometem nesta fase da vida.

Os a-bloqueadores e os inibidores da 5a-redutase podem expressar uma densidade de receptores dentro do adenoma mais baixa, podendo chegar a 30%. Desta forma, a resposta terapêutica não acontece.

Razões celulares a nível molecular

As modificações epigenéticas, polimorfismos em dois genes 5α-redutase e a metilação do promotor do gene 5α-redutase podem explicar por que alguns homens não expressam a 5α-redutase. Contudo, a idade e o (índice de massa corpórea) IMC elevado estão associados à metilação, o que explica por que a obesidade e a idade estão associadas a uma maior probabilidade de falha na terapia 5ARI.

A inflamação crônica pode ser a causa principal

Outro fator não menos importante para ocorrência da falha terapêutica é decorrência da inflamação crônica na próstata (prostatite)que pode liberar uma série de citoquinas que vão alimentar o efeito autócrino e parácrino do HPB, proliferação de células epiteliais e estromais. Assim, pode aumentar a produção de fator de crescimento e angiogênese. Estes pacientes habitualmente têm próstatas mais volumosas e mais sujeitas a apresentar retenção urinária. Alguns estudos mostram melhora clínica do uso dos inibidores da isoforma 2 da ciclooxigenase (COX-2) podendo ser um interessante potencial alvo terapêutico do HPB, mas são pouco utilizados no dia-a-dia.

Seguimento dos pacientes em tratamento

A ineficiência da proposta terapêutica deve ser avaliada no primeiro, terceiro mês e com um ano pela avaliação clínica, com exames de imagem e se possível com fluxometria e em casos especiais com estudo urodinâmico. Assim, somente com julgamento claro é que se pode considerar que o tratamento é efetivo. Caso contrário, os portadores de HPB devem ser submetidos a desobstrução cirúrgica do HPB. Nos pacientes com efeitos colaterais importantes se deve interromper o tratamento por ser causa de consequências desastrosas como a queda e fratura em pacientes idosos e mais frágeis.

A importância do ultrassom

Contudo, vale ressaltar que algumas situações são obrigatoriamente indicações inequívocas de cirurgia desobstrutiva, como detrusor com espessura maior que 1 cm, índice de protrusão da próstata na bexiga (IPP) maior que 10 mm, hematúria recorrente, retenção urinária recorrente, cálculo de bexiga, hidronefrose secundária a HPB com ou sem Insuficiência renal, infecção do trato urinário de repetição e presença de divertículo de bexiga.

Pacientes com índice de protrusão da próstata na bexiga (IPP) elevado, causado pelo aumento do lobo médio, não devem ser submetidos a tratamento clínico, pois o detrusor já está sofrendo continuadamente e pode deteriorá-lo, as vezes de maneira definitiva. Da mesma maneira, pode-se dizer do paciente com espessamento do detrusor que pode ser causa da falha do tratamento do HPB. Estes pacientes passaram do tempo para iniciar o tratamento clínico.

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Referência

Gul ZG, Kaplan SA. BPH: Why Do Patients Fail Medical Therapy? Curr Urol Rep. 2019 Jun 6;20(7):40.

HPB – Quanto cai o PSA após cirurgia?

European Urology association. https://uroweb.org/guideline/treatment-of-non-neurogenic-male-luts/

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