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Inibidores da 5α-redutase e seus efeitos colaterais

inibidores da 5α-redutase

Os inibidores da 5α-redutase impedem a ação desta enzima em converter a testosterona em DHT (dihidrotestosterona). Elas agem em muitos órgãos onde existem seus receptores. Portanto, diminuem os andrógenos intracelulares. Assim, podem causar o aparecimento lento de doenças comuns e pouco reconhecidas de que se iniciaram pelo seu uso.

A testosterona age em células de órgãos que expressam seus receptores, portanto nas células-alvo. Além disso, as 5α-redutase (5α-Rs) estimulam a formação de esteróides nos neurônios. Com certeza, elas são críticas para o funcionamento adequado do sistema nervoso central e periférico. Sem eles, há queda no rendimento cerebral, piorando inclusive o raciocínio lógico.

O tratamento da hiperplasia benigna da próstata (HPB) é indicado para os pacientes com sintomas moderados/severos. Contudo, quando a melhora dos sintomas não for adequada, a cirurgia se impõe.

inibidores da 5α-redutase
inibidores da 5α-redutase

Inibição das ações da 5α-DHT na fisiologia

A recente literatura médica mostra que a inibição da ação da 5α-DHT (dihidrotestosterona) causa mudança da função das células do fígado, das células ß pancreáticas (que produzem insulina), das glândulas lacrimais e da fisiologia renal. Vários estudos mostram que a queda intracelular da DHT está relacionada com a administração da Finasterida e Dutasterida.

Elas são frequentemente prescritas para reduzir os sintomas urinários do trato urinário inferior (LUTS) do HPB ou alopecia. Geralmente, os pacientes usam por tempo prolongado, quando não por toda a vida. O tratamento pode causar doença hepática gordurosa não-alcóolica, resistência à insulina, diabetes tipo 2, doença do olho seco, lesão renal e outras disfunções metabólicas.

A alteração dos andrógenos e glicocorticóides desregula os lipídios e carbohidratos. Assim, quando usados, é importante monitorizar os órgãos susceptíveis.

Efeito hepático com acumulo de gordura – esteatose hepática

As 5α-Rs são muito expressas no fígado e a inibição dessas enzimas provoca consequências metabólicas adversas. A Dutasterida causa resistência a insulina e acúmulo de lipídios hepáticos, diminuição da mobilização de lipídios do tecido adiposo, sem afetar a sensibilidade periférica à insulina.

Esses achados sugerem que as deficiências do 5α-R ou sua inibição farmacológica contribuem para o aparecimento da resistência à insulina e esteatose hepática. Em estudo populacional, os homens com fígado gorduroso tiveram redução da excreção relativa de metabólitos de cortisol e acúmulo de gordura hepática. Além disso, o aumento da expressão da proteína de 5α-Rs tipo 1 no fígado causou esteatohepatite. Assim, as transaminases, TGO e TGP, aumentam durante os primeiros 3 anos, revelando a instalação da inflamação hepática.

Inibidores da 5α-redutase induzem resistência à insulina e diabetes

Elas inibem irreversivelmente a ação dos 5α-Rs, diminuindo as taxas de depuração de glicocorticóides, andrógenos e mineralocorticóides. Essas mudanças metabólicas potencializam a desregulação lipídica e o acúmulo de gordura no fígado. Portanto, promove a resistência insulínica e o início do diabetes mellitus tipo 2.

A sensibilidade à insulina fica prejudicada em vários órgãos como o uso da Dutasterida. É mais importante para o metabolismo muscular e do tecido adiposo. As alterações adversas à resistência a insulina podem ser causadas pela dificuldade de eliminação da glicose, principalmente no músculo onde há a 5α-R tipo 1.

Inibidores da 5α-redutase aumentam a glicemia e o colesterol

Em 230 homens tratados com Dutasterida seguidos de 36 a 42 meses houve aumento da glicemia, hemoglobina glicosilada, colesterol total e HDL (colesterol bom). Além disso, aumentou as enzimas TGO e TGP. Portanto, indicando o aparecimento da disfunção hepática.

O surgimento do diabetes ocorreu durante o acompanhamento de 3.600 homens por 5,2 ± 3,1 anos. O diabetes chegou a 15% no seguimento de 10 anos. O risco do diabetes tipo 2 foi maior para pacientes que receberam inibidores da 5α-redutase em comparação com Tansulosina (razão de risco =1,34), ou seja, um aumento de 34%. Contudo, outro estudo não confirmou esses achados.

Inibidores da 5α-redutase causam olho seco

A deficiência de androgênio reduz a produção de lágrima. A Finasterida diminuiu os receptores de andrógenos na glândula lacrimal. Assim, diminui o fluxo lacrimal em torno de 50%, acompanhada de intensa infiltração de células inflamatórias.

Especificamente, há aumento da expressão de marcadores inflamatórios, B-72, interleucina (IL)-1β, IL-4, IL-6, IL-10, metaloproteinase-8 da matriz, ligante Fas, fator de necrose tumoral (TNF)-α e inibidor de metaloproteinase 1, na glândula lacrimal do paciente com olho seco.

Inibidores da 5α-redutase na função renal

Os receptores androgênicos ocorrem na maior parte das células do néfron. A terapia de privação de andrógenos ou a sua inibição pode afetar a função renal. Recentemente foi demonstrado que a Finasterida diminui a expressão de receptor androgênico no córtex do rim.

O tratamento resultou na redução do receptor androgênico nas células do corpúsculo renal (0,06% ± 0,03%) em comparação com animais não tratados (0,14% ± 0,12%). Da mesma forma, a porcentagem de células RA-positivas no túbulo contornado proximal dos tratados com Finasterida também demonstraram marcante redução em comparação aos controles (0,16% ± 0,17% vs. 0,69% ± 0,32%, respectivamente).

A diminuição da expressão do receptor androgênico levou a alterações histopatológicas no córtex renal, como apoptose, fibrose e infiltração de células mononucleares. O tratamento aumentou a glomeruloesclerose, a fibrose tubulo-intersticial e a infiltração de células mononucleares. Possivelmente, as lesões podem ser mais intensas nos pacientes portadores de hipertensão arterial e diabetes.

A ação da testosterona na célula alvo

Nas células-alvo, tanto a testosterona quanto a 5α-DHT interagem com o receptor androgênico (RA). Entretanto, o 5α-DHT se liga ao RA, com afinidade 10 vezes maior em comparação com a testosterona. Esta grande diferença, torna a 5α-DHT o modulador androgênico crítico em muitos tecidos e, portanto, sua inibição pode resultar em um estado de deficiência androgênica intracelular celular.

A ligação de 5α-DHT ao RA resulta na ativação e consequente transformação em um complexo de maior afinidade ao DNA. Após esta fase, portanto, acontece sua passagem do citoplasma para o núcleo celular. Lá ocorre sua interação com os elementos que respondem a ação dos andrógenos. Esta ligação ativa sequências do DNA que regulam genes específicos. Os inibidores da 5α-redutase diminuem a DHT e por isso, reduzem o metabolismo celular. Assim, há queda da ação da testosterona nos tecidos-alvos.

Inibidores da 5α-redutase e seus efeitos colaterais

Um exemplo é o papel do 5α-DHT na manutenção da fisiologia erétil. Os homens tratados com Finasterida ou Dutasterida para HPB ou alopecia apresentam maior risco de disfunção erétil, perda de libido e disfunção ejaculatória. Assim, estas alterações são mais significativas em relação ao placebo, contudo, a maior deterioração é a ejaculatória.

A biossíntese do 5α-DHT, prejudica o crescimento do corpo cavernoso, o relaxamento do músculo trabecular liso, a função endotelial dos vasos. Por isso, levam a aumento da deposição de colágeno, ou seja, causam fibrose.

Todas estas alterações culminam com a disfunção erétil, mesmo na presença de níveis fisiológicos de testosterona sanguínea. Contudo, ocorre uma variação destes efeitos colaterais entre os pacientes.

É interessante ressaltar que na maior parte das vezes, nem o paciente nem o médico não se dão conta que a deficiência eréctil foi causada pelo uso destes medicamentos. Além disso, a 5α-DHT é crítica para ativar a expressão gênica das óxido nítrico sintetases, neuronal e endotelial, que são mediadores indispensáveis para que ocorra ereção.

Inibidores da 5α-redutase para fertilidade

Um segundo exemplo para o papel crítico do 5α-DHT é relacionado à fertilidade. A progressão da espermatogênese é reduzida em homens sem a expressão da 5α-R tipo 2, sugerindo portanto, que a diminuição da 5α-redutase é crítica para a espermatogênese.

O papel da DHT é importante e incontestável para o crescimento da próstata e para a fisiologia peniana. Além disso, a literatura recente destacou o papel do DHT na função hepática, na célula ß pancreática, na ocular e renal. Isso introduziu a um novo paradigma. Portanto, apesar da testosterona ser o andrógeno sanguíneo mais importante, o seu derivado, a DHT é o andrógeno mais potente intracelular.

Mais recentemente, as suas ações celulares estão sendo conhecidas. Contudo, o sistema esquelético não é totalmente dependente da transformação de testosterona para DHT para sua ação. Se fossem, ocorreria atrofia e por consequência, fraqueza muscular pronunciada.

Inibição irreversível da 5α-redutase

A inibição da biossíntese de 5α-DHT acontece por meio de um mecanismo de inibição irreversível da 5α-Rs. Portanto, induz a uma nova forma de deficiência androgênica que resulta em mudanças fisiológicas ainda não bem conhecidas.

A Finasterida e a Dutasterida agem por inibição, com taxa de dissociação lenta e quase irreversível. Por isso, uma vez ligadas ao sítio ativo, elas ficam fortemente ligadas à enzima, resultando na inativação duradoura da 5α-redutase.

Vale ressaltar que os ensaios clínicos iniciais que recrutaram um número enorme de pacientes nas pesquisas para aprovação desses medicamentos falharam em detectar estas disfunções metabólicas. Ao que parece, possivelmente porque suas manifestações são tardias, aparecendo anos depois do início do seu uso.

Efeitos da terapia androgênica no câncer de próstata

Gild et al identificaram 82.938 homens com mais de 66 anos diagnosticados com câncer de próstata localizado nos bancos de dados Medicare, de 1992 a 2009. Neste estudo, os pacientes com doença hepática gordurosa não-alcóolica preexistente, doença hepática, diabetes ou síndrome metabólica foram excluídos.

A terapia androgênica causou mais diagnósticos de doença hepática gordurosa não-alcóolica (HR =1,54), cirrose (HR =1,35), necrose (HR =1,41) e qualquer doença hepática (HR =1,47), em comparação com homens sem tratamento androgênico. Portanto, sugerem que a deficiência de androgênio se associa independentemente à doença hepática gordurosa não-alcóolica.

Inibidores da 5α-redutase e esteatose hepática

Os andrógenos aumentam a expressão e atividade do receptor de insulina, da síntese de glicogênio e da síntese e absorção de colesterol no fígado. Assim, os andrógenos suprimem a formação de gordura, a captação de glicose e a remoção do colesterol no fígado. Eles predispõem ao desenvolvimento da esteatose, portanto, da doença hepática gordurosa não-alcóolica.

Esta patologia é uma complicação metabólica importante e representa um espectro de patologias que abrangem o acúmulo de triglicerídeos, gordura (esteatose), inflamação difusa ou hepatite não-alcóolica, que pode progredir para fibrose e cirrose.

O que pode causar para o idoso?

Recentes estudos mostram uma nova situação de ação dos inibidores da 5α-redutase. Portanto, deve-se investigar a causa principal de doenças ou de insuficiências orgânicas na vida dos idosos. Estas alterações, inicialmente sub-clínicas, podem estar relacionadas ao tratamento do HPB.

A preocupação é importante, uma vez que as doenças aumentam nesta fase da vida. Portanto, esses medicamentos considerados seguros, podem ser a raiz de problemas médicos complexos, podendo inclusive colocar em risco suas vidas.

Por consequência, este novo paradigma dos inibidores da 5α-redutase deve estar sob investigação médica.

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Referência

The impact of the bladder wall thickness on the outcome of the medical treatment using alpha-blocker of BPH patients with LUTS. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25295872/

Health Risks Associated with Long-Term Finasteride and Dutasteride Use: It’s Time to Sound the Alarm. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32202088/

Traish AM. Negative Impact of Testosterone Deficiency and 5α-Reductase Inhibitors Therapy on Metabolic and Sexual Function in Men. Adv Exp Med Biol. 2017;1043:473-526. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29224108/

European Urology association. https://uroweb.org/guideline/treatment-of-non-neurogenic-male-luts/

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